Mycket har hänt i genetiken sedan 1950-talet när de berömda forskarna Watson och Crick upptäckte DNA-strukturen. På 1960-talet upptäckte forskare att en stor mängd mänskligt DNA fanns mellan bona fide "gener" och bestod av upprepade sekvenser av så kallat skräp-DNA-skräp i den meningen att forskarna då inte kunde förstå vad koden var avsedd för.
Forskning på 1970-talet visade att många icke-kodande sekvenser också fanns inom -gener, avbryter de proteinkodande regionerna. Var allt detta genetiska material verkligen skräp? Självklart inte! Det uppfattades helt enkelt som sådant av sinnen som inte visste vad man skulle göra med den då.
Vad är verkligen i vårt DNA?
Det visar sig att endast cirka fem procent av humant DNA kodar faktiskt ett protein, enligt uppskattningar. Så till forskare från årtionden förbi, skulle 95 procent av DNA anses vara skräp.
Vad sägs om 2016, 2017 och bortom? När det gäller mänskligt DNA finns det fortfarande en hel del okartade, okända territorier. Ändå var mikroRNA en viktig upptäckt och en som är relevant för cancerpatienter på olika sätt.
Vad är MicroRNA (miRNA)?
Du kanske har hört talas om Messenger RNA i gymnasiet biologi. Det är den molekyl som din kropp använder för att skapa nya proteiner och bildas med DNA som en mall.
Det läses också av ribosomer i akten av proteinsyntes eller translation, för att skapa ett nytt protein.
Mikro-RNA är annorlunda.MicroRNA, eller miRNA, är en typ av RNA som inte är avsedd att avkodas till ett protein. Det är faktiskt sätt mindre – en mycket kortare sekvens av kod-än de utarbetade sekvenser som berättar för kroppen hur man bygger ett protein, till exempel insulin.
Så om det inte kodar för ett protein, vad är dess funktion? Jo, MiRNA verkar för att reglera gener genom processer som kallas "RNA-silning" och "post-transkriptionell reglering av genuttryck". Dessa termer förklaras lite längre nedan.
MiRNAs roll i cancer
Upptäckten av miRNA och andra icke-kodande RNA har många viktiga konsekvenser – och några av dem kan vara särskilt relevanta för cancerpatienter, såsom de med hematologiska maligniteter.
MiRNA har sitt inflytande genom att reglera hur din kropp går från DNA till RNA till protein. När proteinet av intresse visar sig vara ett cancerrelaterat protein eller en förening som finns i viktiga biologiska vägar av cancer, kan den regleringen av miRNA potentiellt ha en betydande roll.
Många olika miRNA har rapporterats vara out-of-whack eller i vetenskapliga termer, dysregulerade, hos patienter med olika typer av cancer. I cancercellerna är dessa miRNA inte under korrekt reglering sedd i friska celler, och därför kan abnorma nivåer av miRNA och abnorma cellulära reaktioner resultera. Denna observation om miRNAs måste leda till hypotesen att miRNAs är involverade i utvecklingen av cancer och i utvecklingen av cancer, en gång påbörjad.
MiRNA förstod först i termer av flera modellcancer eller prototyps maligniteter inklusive kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), multipelt myelom (MM), kutant T-celllymfom och mantelcelllymfom. Faktum är att fältet miRNA i cancer verkligen började när en forskargrupp visade att två miRNAs-miR-15 och miR-16 befann sig i en del av en kromosom som ofta förloras eller raderas vid kronisk lymfocytisk leukemi.
MiRNA-signaturer
Sedan dess har forskare arbetat med "miRNA-signaturer" – det vill säga olika profiler av förhöjda eller minskade miRNA-nivåer som kan vara karakteristiska för någon egenskap av en given cancer.
Till exempel kan en särskild miRNA-signatur komma att associeras med mer aggressivt cancerbeteende. När det används på så sätt kallas även miRNA-signaturer ibland som biomarkörer.
MiRNA vid behandling av cancer
MiRNAs roll vid cancerbehandling förutses för närvarande som komplementär, i den meningen att nya och bättre behandlingar kan riktas bättre till lämpliga patienter som använder miRNA-signaturer. En vision för framtiden är att din läkare kanske kan säga något som: "Din cancer har en miRNA-signatur som är förknippad med förbättrade resultat med den nya behandlingsregimen, så vi kanske vill ge detta behandlingsalternativ mer allvarlig hänsyn."
Forskare ser också på möjligheten att använda mikro-RNA som "tumörsuppressorer" genom att få dem att gå direkt in i cancercellerna. MiRNA och andra icke-kodande RNA är mycket korta sekvenser, vilket gör dem perfekta för en process som kallas transfektion, som använder virus för att flytta sekvenserna till spel.
Ett annat intresseområde med avseende på användning av miRNAs är att rikta sig mot cancerceller som är resistenta mot kemoterapi eller strålning. Även om konventionell terapi eliminerar mer än 98 procent av cancercellerna, kan så kallade cancerstamceller – cancerceller i att dölja – kvarstå, ge upphov till återkommande. Om de lurande cancercellerna kan riktas mot miRNA eller andra icke-kodande RNA, ensamma eller i kombination med andra terapier, skulle detta representera en terapeutisk förskott. Kliniska studier med miRNA terapeutiskt för levercancer och lungcancer har redan publicerats, även om fler studier behövs.
MiRNA i CLL
I väst är CLL den vanligaste leukemi hos vuxna. En vanlig kromosomal förändring i samband med CLL är borttagningen av en del av kromosom 13. Vad kan genetisk information möjligen vara så viktig att dess borttagning leder till cancer? Jo, detta saknade DNA visade sig koda till miRNAs. Denna observation leder till hypotesen att de två särskilt specifika miRNA-namnen miR-15a och miR-16-1 kan vara involverade som en tidig händelse vid utvecklingen av CLL.
Även i CLL – utöver en möjlig roll vid cancerutveckling – kan miRNA ha en roll i kemoterapi resistens. Resistens mot fludarabin, ett kemo-läkemedel, har associerats med förändringar i halterna av två mikro-RNA med namnet miR-18, miR-22 och miR-21.
MiRNA i Multipel Myelom
De senaste åren har forskare bestämt att miRNAs uttrycks annorlunda hos personer med multipelt myelom eller MM.
Faktum är att en grupp forskare-Pichiorri och kollegor-har använt det som är känt om miRNA-signaturer för att profilera de olika manifestationerna av myelom. Plasmacellen är en vit blodcell som kan göra antikroppar, och denna cellfamilj – en medlem av B-lymfocytfamiljen – får cancer i MM. Multipla myelom kan utvecklas från ett benignt tillstånd som kallas monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS), och denna forskargrupp fann skillnader när du går från en frisk plasmacell till godartad men precancerös MGUS, till MM, den fullfjädrade maligniteten.
Under 2008 rapporterade Pichiorri och kollegor en omfattande miRNA-expressionsprofilering av normala plasmaceller, MGUS och MM. Växande bevis tyder på att miRNA fungerar som fynd som regulatorer av cellutveckling medan kroppen gör friska blodceller eller vid normal, hälsosam hematopoiesis; men att miRNA förändringar kan vara involverade eller kan följa med andra förändringar på vägen till malignitet. Försvagad behandling av miRNA har också associerats med högrisk multipel myelom.
Ultraviolett ljus och MiRNA i melanom
MiRNA kan också användas för att bidra till att kasta ljus över en persons mottaglighet för cancer. En ny studie undersökte sambandet mellan ultraviolett strålningsexponering och melanomutveckling hos unga kvinnliga volontärer. Åtta friska, rättvisa kvinnor mellan åldrarna 31 och 38 jämfördes med nio skinniga kvinnor i åldrarna 35 till 46 som hade utvecklat melanom.
Melanocyter är de celler som gör melanin, vårt mänskliga pigment, vilket är ansvarigt för saker som hår, hud och ögonfärg. Melanocyter är också celler som blir cancerösa i melanom. I studier störde exponeringen av huden mot UV-strålar balansen mellan miRNA-uttryck i normala humana melanocytskinnceller – men dessa UV-inducerade miRNA-förändringar skilde sig dramatiskt mellan friska kvinnor och de med tidigare melanomhistoria, vilket tyder på att melanocyter i vissa människor, men som synes normalt, svarar redan annorlunda mot UV-strålar, vilket kan förklara deras risk för framtida cancerutveckling.
Intressant var att melanocyter av friska individer, vid exponering för samma UV-strålning, inte återspeglade dessa förändringar. Dessa resultat som är viktiga beroende av mikro-RNA-uttryck kan hjälpa forskare att bättre förstå hur melanom börjar och hur det kan förebyggas, samt stimulera nya forskningsidéer och terapeutiska strategier.
