En undersökning av kolesterolhypotesen

kliniska prövningar, kliniska resultat, aterosklerotiska plack, dessa andra, klassiska kolesterolhypotesen

De flesta kardiologer och lipidexperter har länge pratat på "kolesterolhypotesen". Kolesterolhypotesen, helt enkelt sagt, är att en förhöjd blodnivå av LDL-kolesterol är en direkt orsak till ateroskleros. Att vidta åtgärder för att minska våra LDL-kolesterolnivåer är därför ett viktigt steg för att sänka vår risk för att utveckla aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.

I årtionden har experter uppmanat oss att ändra våra dieter på sätt som syftar till att minska våra kolesterolnivåer, och läkemedelsföretag har spenderat flera miljarder dollar som utvecklar droger för att sänka kolesterol. Kolesterolhypotesen har blivit ingreppad inte bara bland läkare och det medicinska industriella komplexet utan även bland befolkningen som helhet.

Så det kan komma som en överraskning att höra att många lipidexperter och kardiologer nu ifrågasätter om kolesterolhypotesen är sant trots allt. Medan debatten bland yrkesverksamma över kolesterolhypotesen i stor utsträckning har ägt rum bakom kulisserna och inte i den offentliga sfären, minskar inte argumentets kraft och passion. Så, trots de offentliga uttalandena av några framstående experter är kolesterolhypotesen inte klart "avgjort vetenskap".

Kolesterolhypotesen

Kolesterolhypotesen är baserad på två viktiga observationer.

Först visade patologer för länge sedan att kolesterolnivåer är en viktig del av aterosklerotiska plack. Andra epidemiologiska studier, i synnerhet Framingham Heart Study, visade att personer med högt blodnivåer av kolesterol har en signifikant större risk för efterföljande hjärt-kärlsjukdom.

Sedan 1990-talet visade randomiserade kliniska prövningar att utvalda grupper av personer med förhöjda kolesterolnivåer uppnådde förbättrade kliniska resultat när deras LDL-kolesterolnivåer reducerades med statindroger. För många experter visade dessa försök kolesterolhypotesen en gång för alla.

Nya frågor om kolesterolhypotesen

Under de mellanliggande åren har kolesterolhypotesen emellertid kallats till allvarlig fråga. Medan flera randomiserade kliniska prövningar med statindroger fortsätter att ge starkt stöd till kolesterolhypotesen, har många andra kolesterolsänkande försök, med användning av andra läkemedel än statinerna för att minska kolesterolnivåerna, inte visat någon klinisk fördel.

Problemet är att om kolesterolhypotesen verkligen var sant, så borde det inte vara något vilket läkemedel som används för att minska kolesterolet. Varje metod att sänka kolesterol bör förbättra kliniska resultat.

Men det är inte vad som har sett. Studier där LDL-kolesterolnivåer väsentligt och signifikant sänktes med niacin, ezetimib, gallsyra-sekvestranter, fibrer, CETP-hämmare, hormonersättningsterapi hos postmenopausala kvinnor och fetma dieter, har i allmänhet inte kunnat visa förbättrad kardiovaskulära utfall.Faktum är att i vissa av dessa försök sågs ett väsentligt sämre kardiovaskulärt resultat med behandling trots förbättrade kolesterolnivåer.Som en allmän synopsis av kroppen av kolesterolsänkande försök som hittills utförts är det rättvist att säga att reducering av kolesterolnivåer med statiner verkar förbättra hjärt-kärlsjukdomar, men att minska dem med andra ingrepp gör det inte. Detta resultat tyder starkt på att fördelarna med kolesterolsänkning ses med statinbehandling är specifika för statinerna själva och kan inte helt förklaras genom att bara sänka LDL-kolesterol. Av denna anledning är kolesterolhypotesen, åtminstone i sin klassiska form, nu i allvarlig tvivel.

Den växande tvivel om kolesterolhypotesen blev mycket offentlig år 2013, med publicering av nya riktlinjer för behandling av kolesterol. I en större paus med tidigare kolesterol riktlinjer övergav 2013-versionen rekommendationen att minska LDL-kolesterol till specifika målnivåer. I stället fokuserade riktlinjerna helt enkelt på att bestämma vilka personer som ska behandlas med statiner. Faktum är att de flesta patienter rekommenderar att dessa riktlinjer rekommenderas för att använda icke-statinläkemedel för att sänka kolesterol. Åtminstone tyst avstod dessa riktlinjer den klassiska kolesterolhypotesen, och de skapade därmed enorm kontrovers inom kardiologin.

Fallet för att helt överge kolesterolhypotesen

fallet för att deklarera kolesterolhypotesen död går så här: om högt LDL-kolesterol verkligen var en direkt orsak till ateroskleros, då sänka LDL-kolesterolnivåer med någon metod bör förbättra hjärt-kärlsjukdomar. Men efter ett antal kolesterolsänkande kliniska prövningar med många olika kolesterolreducerande medel är detta förväntade resultat inte det som har sett. Så, kolesterolhypotesen måste vara fel.

Statiner representerar ett speciellt fall när det gäller kolesterolsänkande terapi. Statiner har många effekter på kardiovaskulärsystemet förutom att minska kolesterolnivåerna, och dessa andra effekter (som tillsammans bildar stabilisering av aterosklerotiska plack) kan förklara mycket, om inte mest, deras faktiska kliniska fördelar. Läkemedel som sänker kolesterol utan att ha dessa andra, plackstabiliserande egenskaper verkar inte leda till denna typ av fördel. Därför är det rimligt att postulera att statiner inte verkligen förbättrar kardiovaskulär risk genom att reducera kolesterolnivåerna, men det kan i stället göra det med hjälp av dessa andra, icke-kolesteroleffekter.

Många läkare, och ett rättvist antal kolesterolexperter, verkar vara redo att acceptera denna tankegång och överge kolesterolhypotesen helt och hållet.

Fallet för att bara ompröva kolesterolhypotesen

Andra experter – troligtvis majoriteten – är fortfarande starkt oense med idén om att kolesterolnivåerna inte är så viktiga. De håller denna åsikt på grund av det enkla faktum att kolesterol inte spelar någon roll, oavsett hur du skär det när det gäller aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

Aterosklerotiska plack laddas enkelt med kolesterol. Vi har också starka bevis på att kolesterolet som hamnar i plackerna levereras där av LDL-partiklar. Dessutom finns det åtminstone några bevis på att när du reducerar LDL-kolesterol i blodet till mycket låga nivåer, kan du till och med börja omvända den aterosklerotiska processen och göra plackminskning. Med tanke på denna bevislinje, verkar det mycket för tidigt att hävda att kolesterolnivåer spelar ingen roll.

Medan den ursprungliga kolesterolhypotesen ganska klart behöver revideras, är det hypotesernas karaktär. En hypotes är ingenting annat än en arbetsmodell. När du lär dig mer ändrar du modellen. Med denna resonemang är det dags för kolesterolhypotesen att revideras, inte överges.

reviderad till vad?

Det verkar säkert att kolesterol är viktigt vid bildandet av aterosklerotiska plack. Det verkar också klart att medan ökat LDL-kolesterol i blodet korrelerar starkt med risken för ateroskleros finns det mer till historien än bara blodnivåer.

Varför utvecklar vissa personer med höga LDL-kolesterolnivåer aldrig signifikant ateroskleros? Varför har vissa människor med "normala" LDL-kolesterolnivåer utbrett kolesterolfyllda aterosklerotiska plack? Varför sänker LDL-kolesterolnivåerna med ett läkemedel bättre resultat, medan sänkning av LDL-nivåer med ett annat läkemedel inte?

Det är nu ganska uppenbart att det bara inte är kolesterolnivåer i blodet som är viktiga – det är också typen och beteendet hos lipoproteinpartiklarna som bär kolesterolet. I synnerhet är det hur och när olika lipoproteinpartiklar interagerar med endotelet i blodkärlen för att främja (eller retard) plackbildning. Till exempel vet vi nu att LDL-kolesterolpartiklar kommer i olika "smaker". Vissa är små, täta partiklar och vissa är stora "fluffiga" partiklar, de tidigare är mycket mer benägna att producera ateroskleros än den senare. Vidare är LDL-partiklar som oxideras relativt giftiga för hjärt-kärlsjukdom, och är mycket mer benägna att förvärra ateroskleros. Sminken och "beteendet" hos våra LDL-partiklar verkar vara influerade av våra aktivitetsnivåer, vilken typ av kost vi äter, våra hormonnivåer, vilka läkemedel vi är ordinerade och sannolikt andra faktorer som ännu inte har definierats.

Vetenskapsmän lär sig snabbt mycket mer om de olika lipoproteinpartiklarna, och vad får dem att verka på olika sätt och under olika omständigheter.

Vid en viss tidpunkt kommer vi sannolikt att ha en ny, reviderad kolesterolhypotes som tar hänsyn till vår nya inlärning om beteenden av LDL, HDL och andra lipoproteinsbeteenden som bestämmer när och hur mycket kolesterolet de bär är införlivat i plack. Och en sådan reviderad hypotes (att vara användbar) kommer att föreslå nya sätt att förändra beteendet hos dessa lipoproteiner för att minska kardiovaskulär sjukdom.

Vad om PCSK9-hämmare?

Vissa experter har hävdat att kliniska resultat som nu rapporterats med PCSK9-hämmarna har räddat kolesterolhypotesen och i synnerhet att ingen revision av kolesterolhypotesen behövs mot bakgrund av dessa resultat.

Dessa försök visade faktiskt att när en PCSK9-hämmare tillsätts till maximal statinbehandling, uppnåddes typiskt extremt låga LDL-kolesterolnivåer, och med dessa låga kolesterolnivåer sågs en signifikant förbättring av kliniska resultat.

Men detta resultat betyder inte att den klassiska kolesterolhypotesen därmed återupprättas. De individer som studerades i dessa studier fick trots allt fortfarande högdos statinbehandling och fick därför alla de "extra" plackstabiliserande fördelarna som statinläkemedel ger. Så, deras kliniska svar var inte på grund av "ren" kolesterolsänkande. Dessutom negativiserar de gynnsamma resultaten som erhållits med PCSK9-läkemedel + statiner det faktum att kolesterolsänkning med andra läkemedel och andra metoder generellt inte har visat någon fördel.

Trots resultaten som nu ses med PCSK9-hämmare, förklarar kolesterolhypotesen inte tillräckligt vad som har observerats i kliniska prövningar.

Bottom Line

Vad som verkar tydligt är att den klassiska kolesterolhypotesen – ju lägre dina kolesterolnivåer, desto lägre risk är – är det för förenklat att förklara antingen det utbud av resultat vi har sett med de kolesterolsänkande försöken eller de optimala metoderna för minska vår kolesterolrelaterade kardiovaskulära risk.

Under tiden lämnas experterna på ett obekväma ställe där den hypotes som de har slagit i oss i årtionden är tydligt föråldrad, men de är inte färdiga med en ersättare.

Med det i åtanke är det viktigt att du kommer ihåg att livsstilsförändringar och mediciner som föreskrivs för behandling av kranskärl, inklusive lipidsänkande läkemedel, har bevisade fördelar. Börja aldrig med en behandling utan att först tala med din läkare.

Like this post? Please share to your friends: