CLL är den vanligaste typen av vuxen leukemi. Liksom andra typer av leukemi är CLL en malignitet hos blodet och blodbildande celler. I CLL bygger leukemi celler ofta långsamt över tiden. Personer som utvecklar CLL kan ha mycket olika erfarenheter, men ofta diagnostiseras de och fortsätter att leva utan några symptom alls, i minst några år.
Vanligtvis är det ett rutint blodtal som visar höga nivåer av lymfocytvita blodkroppar – och inte leukemysymtom – som tipsar en läkare och leder till en diagnos.
Typer
Olika typer av CLL beter sig olika. Vissa växer snabbare än andra. Leukemicellerna från snabbare växande och långsammare växande CLL-typer ser lika ut på ytan, men laboratorietester kan hjälpa till att berätta skillnaden mellan dem. Till exempel, celler som innehåller låga mängder proteiner som kallas ZAP-70 och CD38 tros växa långsammare, enligt American Cancer Society.
I vissa fall av CLL förloras en del av kromosom 17 – och tillsammans med den, en viktig gen som kontrollerar apoptos (programmerad celldöd) kallas p53. 17p-raderingen återfinns hos 3 till 10 procent av tidigare obehandlade personer, men upp till 30-50 procent av återfall eller eldfasta fall. Med andra ord kan 17p-raderingen vara en indikator på mer svår att behandla CLL.
Statistik
I 2016 kommer det att uppskattas 4 660 dödsfall från sjukdomen i USA. Även om tecken på CLL kan försvinna under en tidsperiod efter inledande behandling anses sjukdomen vara oåterkallelig och många kommer att kräva ytterligare behandling på grund av återkomst av cancerceller.
Venclexta FDA Approval
Venclexta (venetoklax) är det första läkemedlet i sitt slag som ska godkännas. Det är utformat för att hjälpa till att återställa cellens förmåga att självförstöra (apoptos) genom att selektivt blockera BCL-2-proteinet.
Som nämnts ovan är CLL en obotlig sjukdom och återfall är vanligt, med upp till 30-50 procent av personer vars CLL utvecklas med 17p-borttagning, en genetisk markör associerad med en svår att behandla sjukdom.
Detta FDA-godkännande innebär att Venclexta är indicerat för behandling av patienter med CLL med 17p-borttagning, vilket detekterats av ett FDA-godkänt test, som har fått minst en tidigare behandling. Godkännandet grundades på fynd från en klinisk studie med namnet M13-982 som visade en 80 procent generell svarsfrekvens med Venclexta.
Betydelse för patienter med CLL
"Upp till hälften av personer vars CLL har utvecklats har 17p borttagning, en genetisk markör som gör sjukdomen svår att behandla", säger Sandra Horning, M.D., chefläkare och chef för Global Product Development. "Venclexta är det första godkända läkemedlet som är utformat för att utlösa en naturlig process som hjälper cellerna att förstöra sig själv och är ett nytt sätt att hjälpa människor som tidigare har behandlats och har denna högriskform av sjukdomen." Genombrottsterapi Beteckning av FDA för behandling av personer med tidigare behandlad (återfallad eller eldfast) CLL med 17p borttagning. Genombrottstjänstbeteckning är utformad för att påskynda utvecklingen och översynen av läkemedel avsedda att behandla allvarliga eller livshotande sjukdomar och för att säkerställa att människor har tillgång till dem genom FDA-godkännande så snart som möjligt. Den nya läkemedelsansökan för Venclexta beviljades Priority Review, en beteckning för läkemedel som FDA har bestämt sig för att kunna erbjuda avsevärda förbättringar vid behandling, förebyggande eller diagnos av en sjukdom.
Säkerhetsprofil
Eventuella allvarliga biverkningar med Venclexta inkluderar lunginflammation, lågt antal vita blodkroppar med feber, feber, onormalt immunsvar som resulterar i lågt antal röda blodkroppar, lågt antal röda blodkroppar och tumörlysis syndrom (TLS). De vanligaste biverkningarna av Venclexta inkluderar lågt antal vita blodkroppar, diarré, illamående, lågt antal röda blodkroppar, infektioner i övre luftvägarna, lågt antal blodplättar och trötthet. En samlad säkerhetsanalys av 240 patienter med tidigare behandlad CLL från tre kliniska prövningar visade att allvarliga biverkningar rapporterades hos 43,8 procent av patienterna. Biverkningar graderas utifrån svårighetsgrad, med ökad svårighetsgrad går du från 1 till 4. De vanligaste grad 3 eller 4 biverkningarna var lågt antal vita blodkroppar, lågt antal röda blodkroppar och lågt antal blodplättar.
Enligt Pheobe Starr i februari 2016-utgåvan av "American Health and Drug Benefits" har venetoklax en sådan stark antitumöraktivitet att tumörlysris syndrom uppstod som ett stort problem vid förundersökningar, men detta ledde AbbVie (en av studiens sponsorer) och utredare för att justera doseringsschemat för venetoklax, initierande behandling vid 20 mg dagligen och öka dosen långsamt över 4 veckor till en måldos på 400 mg dagligen. TLS-takten med det nya doseringsschemat var 6 procent i den pivotala försöket, utan klinisk TLS.
FDA: s Accelerated Approval Program tillåter villkorligt godkännande av ett läkemedel som fyller ett oupplöst medicinskt behov för ett allvarligt tillstånd baserat på tidiga bevis som tyder på klinisk fördel. Denna indikation är godkänd under accelererat godkännande baserat på den totala svarsfrekvensen. Fortsatt godkännande för denna indikation kan vara beroende av verifikation och beskrivning av klinisk fördel i bekräftande försök.
Venclexta och BCL-2
Venclexta är en liten molekyl avsedd att selektivt binda och hämma BCL-2-proteinet, vilket spelar en viktig roll i en process som kallas apoptos eller programmerad celldöd. I huvudsak är apoptos en cellulär självförstörande sekvens. Bcl-2 är ett anti-apoptotiskt protein. Genom att hämma Bcl-2, Venetoclax, har en pro-apoptotisk effekt på cancerceller – det inducerar programmerad celldöd.
BCL-2 fick sitt namn från forskning som gjordes för år sedan på B-celllymfom. B-lymfocyter, eller B-celler, är en typ av vitt blod. Forskare lärde sig att förändringar i kromosomerna i B-celler orsakade Bcl-2-genen att bli aktiverade, så att cellerna kunde överleva och växa som cancer. Sedan dess har även involvering av BCL-2 upptäckts i ett antal andra cancerformer. Förutom CLL är BCL-2 inblandad i melanom, bröst, prostata och lungcancer.
Som noterat ovan har BCL-2 också kopplats till cancerceller som motstår behandling. CLL som massproducerar BCL-2-protein har kopplats till resistens mot vissa läkemedel. Man tror att blockering av BCL-2 kan återställa signaleringssystemet som berättar celler, inklusive cancerceller, till självförstörelse.
Venclexta utvecklas av AbbVie och Genentech, en medlem av Roche Group. Tillsammans är företagen engagerade i forskning med Venclexta, som utvärderas för närvarande i fas III kliniska prövningar för behandling av återfall, eldfast och tidigare obehandlad CLL, tillsammans med studier i flera andra cancerformer.
Emerging Therapies för CLL
Venclexta studeras också i kombination med andra läkemedel som används för att bekämpa CLL. Venclexta är det första godkända läkemedlet för att återställa apoptos genom att selektivt blockera BCL-2-proteinet – och det är Genentechs 10: e nya läkemedel som godkänts de senaste sju åren.
Hittills har 3 andra nya läkemedel godkänts av FDA för behandling av patienter med CLL, inklusive Brutons kinashämmare ibrutinib (Imbruvica), PI3K-hämmaren idelalisib (Zydelig) och anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva).
Eftersom veneroclax har en annan mekanism, har den potential att vara mycket användbar i kombination med andra CLL-läkemedel som har en komplementär verkningsmekanism.
